Tại sao ung thư lẩn trốn được những thuốc tiên tiến nhất?

TS. Fabian Filipp cùng nhóm nghiên cứu đang tìm cách nhằm trúng vào khối u hắc tố ác tính tại Phòng thí nghiệm sinh học hệ thống và chuyển hóa ung thư, Đại học California, Merced.

Ngày nay, y học trúng đích kết hợp quyết định trị liệu với hiểu biết về phân tử nhằm mang lại hy vọng sau khi có chẩn đoán ung thư.

Nhưng có một mặt trái khi các thuốc chống ung thư lại được thiết kế để phù hợp với những đột biến ung thư khác nhau như chìa khóa với ổ khóa.

Một số bệnh ung thư ban đầu đáp ứng với hóa trị liệu trúng đích dần trở nên kháng thuốc - và bản thân thuốc không phải là thủ phạm.

Nghiên cứu mới giúp giải thích cơ chế phát sinh ung thư kháng thuốc, các phát hiện có ý nghĩa quan trọng cho tương lai của điều trị ung thư.

Nó cho thấy những lớp điều tiết kín đáo, tinh vi - kiểm soát hoạt động của các gen tạo ra các tế bào sống kháng thuốc.

Một đặc điểm chung của nhiều loại khối u ung thư là bệnh nhân lại tái phát bệnh sau khi rõ ràng đã phục hồi.

Nhóm nghiên cứu tại Đại học California, Merced, đang nhằm vào chẩn đoán và điều trị ung thư kháng thuốc bằng cách làm sáng tỏ mạng lưới các thay đổi trong tế bào để xác định những đích mới của thuốc và phá vỡ tính kháng thuốc của ung thư.

Lớp điều tiết kín đáo

Chúng ta đã biết rằng ung thư là bệnh của gen. Tuy nhiên, tính kháng thuốc có thể nằm ngoài những đột biến ung thư thường làm thay đổi chức năng của các gen. Có lẽ không phải là những đột biến mới sẽ gây kháng thuốc.

ADN có thể vẫn giữ nguyên, nhưng các tế bào ung thư thích nghi với điều trị và “khôn ngoan” hơn thuốc bằng cách chuyển đổi hoạt động của gen.

Tuy sự thích nghi này không ảnh hưởng đến bản thân ADN, một lớp điều tiết kín đáo kiểm soát hoạt động của các gen - gọi là tín hiệu biểu sinh - chịu trách nhiệm về việc tế bào ung thư có sống được hay không, bất kể loại thuốc mà bệnh nhân đang dùng.

Bằng cách nhắm vào chương trình kín đáo này, có thể khắc phục được tính kháng thuốc chết người của ung thư.

Sinh học của các hệ thống ung thư cho thấy những mục tiêu và thách thức mới

Để hiểu về cơ chế kháng thuốc của ung thư, nhóm nghiên cứu của UC Merced đã so sánh các chu trình di truyền và chuyển hóa trong u hắc tố ác tính đáp ứng điều trị và kháng điều trị.

U hắc tố ác tính là một loại ung thư bắt nguồn từ tế bào hắc tố, là những tế bào sản sinh sắc tố melanin cho da.

Mặc dù không phải là dạng ung thư da phổ biến nhất, song u hắc tố ác tính tấn công mạnh nhất. Và nếu không được phát hiện và điều trị sớm, đây cũng là một trong những loại ung thư chết người nhất.

Sàng lọc kỹ lưỡng kết hợp với phân tích sinh học hệ thống xác định các yếu tố kiểm soát tế bào và các liệu pháp mới để khắc phục tính kháng thuốc ở khối u hắc tố ác tính.

Kháng thuốc không hoàn toàn do đột biến

Ung thư có thể được kích hoạt bởi các nguyên nhân khác nhau. U hắc tố thường do ánh nắng mặt trời, do tổn thương tia cực tím nguy hiểm. Trong phần lớn các trường hợp, tổn thương do tia UV sẽ để lại dấu vết đột biến đặc biệt và kết quả là sự tăng sinh tế bào không thể ngăn cản được.

Tổn thương do tia cực tím làm tăng các đột biến điểm - thay đổi ở một chữ cái duy nhất trong 3 tỷ chữ cái của bộ gen người.

Những đột biến này có thể cản trở các tín hiệu báo hiệu khi nào thì tế bào phát triển và phân chia và khi nào thì dừng lại. Các đột biến trong một protein gọi là BRAF, một yếu tố điều tiết tín hiệu chính, khiến tín hiệu tăng trưởng bị kẹt ở vị trí "bật" và thúc đẩy sự phát triển của bệnh ung thư.

Mặc dù các nhà khoa học đã cố gắng tìm ra các loại thuốc nhằm vào và “tắt” tín hiệu BRAF sai lệch, song các tế bào ung thư rất ranh mãnh. Chúng học cách thích nghi với các chất ức chế BRAF.

Ngày nay, nhiều bệnh nhân đáp ứng điều trị ung thư rất tốt lúc đầu. Tuy nhiên, không may là cuối cùng nhiều người lại bị kháng thuốc và di căn.

Mặc dù hóa trị có thể tiêu diệt hầu hết ung thư, nhưng những quần thể tế bào ung thư kháng thuốc ít hơn vẫn tìm được cách để sống sót và lan rộng.

Không giống như trường hợp quen thuộc của vi khuẩn kháng kháng sinh, trong đó đột biến di truyền gây ra kháng thuốc, sự thích nghi trong ung thư kháng thuốc phần nhiều lại không phải là hệ quả của đột biến.

Thiết lập lại biểu hiện gen để vượt qua kháng thuốc

Thay vào đó, các tế bào ung thư thích nghi với điều trị và “ranh ma” hơn thuốc.

U hắc tố có thể trốn thoát các chất ức chế BRAF không phải bằng cách thay đổi gen, mà bằng cách thay đổi hoạt động của gen.

Một số gen giảm hoạt động được cho là có sự giao tiếp chặt chẽ với BRAF và bảo vệ các đích của nó - protein đột biến gây ung thư và là mục tiêu chính của hóa trị.

Nếu “công tắc” thiết yếu này bị mất, chúng có thể kích hoạt các tế bào khối u phân chia bất chấp sự có mặt của chất ức chế.

Các tế bào kháng đã tìm được cách để tiến hóa vượt qua sự phong tỏa tín hiệu hoặc tạo ra một con đường mới để duy trì sự tăng sinh.

Các gen tăng hoạt động trong những quá trình chuyển hóa cho phép các tế bào ung thư vượt qua BRAF và tiếp tục phát triển và phân chia.

Tế bào ung thư về cơ bản đã tìm được cách sống sót bằng cách thiết lập lại quá trình chuyển hóa của chúng để đáp ứng với hóa trị.

Nghiên cứu đã giải thích cách các khối u tiến hóa và gây ra ung thư kháng với các thuốc thuốc được thiết kế để phù hợp với kiểu gen cụ thể của bệnh nhân.

Kết quả này thực sự mang đến hy vọng cho các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng muốn điều trị ung thư kháng hóa trị.

Nghiên cứu đưa ra các công cụ có giá trị giúp chúng ta phát hiện những dạng kháng thuốc mới trước khi các phác đồ điều trị được đưa vào thử nghiệm lâm sàng.